In 101 Dalmatiërs leiden Roger Radcliffe en zijn dalmatiër Pongo een rustig leven in Londen, totdat Pongo zijn baasje koppelt aan Anita en haar hond Perdita. Wanneer Perdita in verwachting raakt, toont Anita’s jeugdvriendin Cruella de Vil een ongezonde interesse in de puppy’s. Nadat Roger haar bod afwijst, laat Cruella de pups ontvoeren door haar handlangers Jasper en Horace. Terwijl de politie geen spoor vindt, schakelen Pongo en Perdita de hulp in van andere honden. Op het platteland ontdekt de Kolonel, samen met sergeant Tibbs, de verblijfplaats van de gestolen puppy’s. De race tegen de klok begint om ze te redden…
